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Nuevas herramientas antienvejecimiento para eliminar las células que envejecen en el cuerpo
Nov 10, 2018

La senilidad y muchas enfermedades son causadas en gran medida por la acumulación de células dañadas que ya no se dividen. Los científicos descubrieron que un inhibidor de la actividad de FOXO4 eliminaba las células senescentes de los ratones.

foxo4

Si la célula está severamente dañada, puede entrar en un proceso de autolimpieza llamado apoptosis, o un proceso de auto-incapacitación llamado envejecimiento. Como las células senescentes pueden sobrevivir durante largos períodos, se acumulan en los órganos dañados y envejecidos. Un rango de evidencia sugiere que la eliminación de células senescentes puede extender la vida saludable de los ratones y reducir la gravedad de las enfermedades relacionadas con la edad. Baar et al. El artículo, publicado en Cell, profundiza nuestra comprensión de este fenómeno. Señalan que la supervivencia de las células senescentes depende del factor de transcripción FOXO4. Mientras tanto, los modelos de ratón mostraron que la disfunción del tejido y las enfermedades relacionadas con la edad causadas por la quimioterapia podrían revertirse al interferir farmacológicamente con la función de FOXO4.


El fenotipo secretor asociado a lo sensorial (SASP) es un fenómeno en el cual el fenotipo secretor asociado a lo sensorial (SASP) es secretado por un fenotipo secretor asociado a lo sensorial. Los científicos creen que la función normal de SASP se restaura de dos maneras. Segundo, las células senescentes se eliminaron atrayendo células inflamatorias y apagando la señal mediada por sasp. Sin embargo, este proceso de reparación puede fallar cuando la extensión, la duración o la frecuencia del daño excede la capacidad de reparación, o cuando SASP ya no estimula la reparación y atrae células inflamatorias. El resultado final es una acumulación anormal de células senescentes, que agrava la disfunción del tejido.


En los últimos dos años, varios estudios han demostrado que, debido a la aparente vulnerabilidad molecular de las células senescentes, las terapias dirigidas pueden dirigirse a través de compuestos: medicamentos que matan a las células senescentes con preferencia a otros medicamentos. Las células seniles expresan altos niveles de factores pro-apoptóticos y anti-apoptóticos, y por lo tanto permanecen al borde de la muerte celular. Esta es la base teórica para la preparación de fármacos antienvejecimiento típicos. Estos fármacos inhiben la acción de la familia de proteínas bcl-2, un grupo de proteínas pro-celulares, y guían a las células hacia la apoptosis. Los científicos también propusieron una fórmula antienvejecimiento basada en una combinación de dos medicamentos, pero la base molecular exacta aún no se ha aclarado.


Baar et al. se propuso comprender mejor los mecanismos por los cuales las células senescentes inhiben la apoptosis. Los datos de expresión génica mostraron que el factor de transcripción FOXO4 estaba regulado al alza en células senescentes en comparación con las células normales. Baar señaló además que la regulación a la baja de FOXO4 por una molécula de ARN inhibidora podría inducir la apoptosis en células senescentes en lugar de células normales, mientras que la regulación a la baja de otros miembros de la familia FOXO no tuvo tal efecto.


Hasta cierto punto, FOXO4 y algunos de sus familiares promueven la supervivencia celular al interactuar con múltiples proteínas asociadas. Según los hallazgos de Baar et al., FOXO4 es una molécula importante para promover la supervivencia de las células senescentes. Curiosamente, FOXO4 puede interactuar con la proteína p53, una proteína de inducción senil conocida. Por lo tanto, los investigadores concluyeron que esta interacción foxo4-p53 puede ser esencial para la supervivencia de las células senescentes, y que la destrucción de esta interacción promovería la apoptosis (figura 1). Para probar esto, sintetizaron un fragmento de péptido modificado llamado transcripción inversa foxo4-d (foxo4-dri). Este fragmento peptídico carece de la actividad de transcripción normal de FOXO4, pero su unión a p53 es más estable y, por lo tanto, puede inhibir competitivamente la interacción foxo4-p53.


Las nuevas herramientas antienvejecimiento para eliminar las células envejecidas en vivo, figura 1, dirigidas a la población de células seniles. Las células senescentes no proliferan pero emiten señales inflamatorias que aparecen en los ratones después de la quimioterapia y en los ratones más viejos, lo que causa una variedad de enfermedades. Baar et al. informó que la combinación de FOXO4 y p53 ayuda a mantener el envejecimiento celular. Desarrollaron un péptido farmacológico llamado foxo4-dri y lo inyectaron en los ratones. Foxo4-dri se une de manera competitiva a p53, impulsando a las células senescentes al proceso de apoptosis, mejorando así enormemente los efectos secundarios del envejecimiento y la quimioterapia.


Dentro de un cierto rango de concentración, foxo4-dri puede matar efectivamente las células senescentes sin afectar las células no senescentes. Baar et al. Señaló que esta matanza específica se logra directamente a través del efecto de p53. Además, foxo4-dri puede interrumpir la actividad de otros ligandos de unión involucrados en la supervivencia de las células senescentes. Debido a que se sabe poco acerca de FOXO4, especialmente su papel en el envejecimiento, es difícil identificar otros mecanismos potenciales para foxo4-dri; se necesita más investigación.


Vale la pena señalar que la ventana de concentración de foxo4-dri que mató selectivamente células senescentes era más amplia que el rango de concentración del inhibidor de bcl-2 bajo el mismo efecto destructor. Además, se sabe que FOXO4 tiene bajos niveles de expresión en la mayoría de los tejidos, y los ratones que carecen del gen FOXO4 no mostraron defectos obvios, lo que sugiere que cuando se usa en mamíferos, foxo4-dri probablemente no tenga efectos adversos significativos en el tejido sano. Por lo tanto, foxo4-dri es un potencial fármaco anti-envejecimiento.


Baar et al. estudió los efectos de foxo-dri en ratones que brillaban al expresar el gen p16Ink4a, un biomarcador para el envejecimiento. Baar trató ratones con doxorubicina, un fármaco de quimioterapia ampliamente utilizado. La doxorubicina puede causar envejecimiento y, a menudo, tiene efectos secundarios tóxicos en ratones y seres humanos, incluido el daño al hígado y la pérdida de peso. Después de la administración de doxorubicina, el tratamiento continuo con foxo4-dri redujo el número de células senescentes brillantes y neutralizó los efectos tóxicos del fármaco.


A continuación, los investigadores estudiaron los efectos de foxo-dri en el envejecimiento en ratones de dos años y ratones cuyas mutaciones genéticas causaron el envejecimiento prematuro. En ambos tipos de ratones, p16Ink4a mostró una fuerte señal de fluorescencia, es decir, más células senescentes. Después del tratamiento con foxo4-dri, los ratones mostraron una apariencia menos ligera y más joven, como un cabello más vigoroso y activo y menos daño renal.


Los resultados de Baar et al. apoya firmemente la teoría de que la gravedad de los defectos relacionados con la edad y los efectos secundarios de la quimioterapia pueden interferirse, prevenirse y revertirse artificialmente. Al mismo tiempo, las estrategias contra el envejecimiento también son beneficiosas para el tratamiento del cáncer. Los fármacos quimioterapéuticos pueden inducir senescencia en células cancerosas sensibles, incluidas las células que funcionan normalmente, como p53 o p16Ink4a (dos genes que a menudo mutan en cáncer y por lo tanto son más sensibles a solo unas pocas células) Luego, los investigadores usaron medicamentos antienvejecimiento, que podrían ayudar a eliminar las células tumorales envejecidas. Estos medicamentos antienvejecimiento no solo atenúan los efectos de la SASP, que pueden aumentar el desarrollo del tumor, sino que también evitan que estas células regresen a un estado de cáncer dañino. Sin embargo, dado el mecanismo de acción de foxo4-dri (que afecta la acción de p53), foxo4-dri solo puede ser efectivo para tumores con función de p53 normal.


La investigación de Baar et al. Ha propuesto un nuevo fármaco antienvejecimiento. El próximo desafío serán los ensayos clínicos en humanos, y si los ensayos en humanos tienen éxito, las personas como Baar abrirán un nuevo capítulo en medicina.


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