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Aug 29, 2018

FOXO4 - DRI

Senilidad y muchas enfermedades son causadas en gran parte por la acumulación de células dañadas que ya no se dividen. Los científicos descubrieron que un inhibidor de la actividad FOXO4 despejó las células senescentes en ratones.

Si la célula está muy dañada, puede introducir un proceso de auto limpieza llamado apoptosis, o un proceso de uno mismo-incapacitación de llamado envejecimiento. Como las células senescentes pueden sobrevivir durante largos períodos, se acumulan en órganos dañados y envejecimiento. Una gama de pruebas sugiere que eliminar las células senescentes puede extender la vida saludable de los ratones y reducir la severidad de enfermedades relacionadas con la edad. Papel de Baar et al., publicada en Cell, profundiza nuestra comprensión de este fenómeno. Se nota que la supervivencia de las células senescentes depende del factor de transcripción FOXO4. Mientras tanto, modelos de ratón demostraron que la disfunción de tejidos y enfermedades relacionadas con la edad, causadas por la quimioterapia podrían revertirse farmacológicamente interfiriendo con la función de FOXO4.

Sensoriales asociados del fenotipo secretor (spas) es un fenómeno que fenotipo secretor sensoriales asociados (spas) es secretada por fenotipo secretor sensoriales asociados. Los científicos creen que se restaure la función normal de spas de dos maneras. En segundo lugar, las células senescentes se eliminaron al atraer células inflamatorias y apagar la señal de spas-mediadas. Sin embargo, este proceso de reparación puede fallar cuando la extensión, duración o frecuencia de daño supera la capacidad de reparar, o spas ya no estimula la reparación y atrae células inflamatorias. El resultado final es la acumulación anormal de las células senescentes, que agrava la disfunción del tejido.

En los últimos dos años, varios estudios han demostrado que debido a la aparente vulnerabilidad de molecular de las células senescentes, terapias dirigidas pueden orientarse a través de compuestos - medicamentos que matan las células senescentes preferencia a otras drogas. Seniles células expresan altos niveles de factores pro apoptóticos y anti-apoptóticos y por lo tanto, permanecen en el borde de la muerte celular. Esta es la base teórica para la preparación de los fármacos anti-aging típicos. Estos fármacos inhiben la acción de la familia de proteínas bcl-2, un grupo de proteínas de la célula Pro y guía las células en apoptosis. Los científicos también propusieron una fórmula anti-edad basada en una combinación de dos fármacos, pero la base molecular exacta queda por aclarar.

Baar et al establecen más entender los mecanismos por los cuales las células senescentes inhiben la apoptosis. Datos de expresión genética demostraron que el factor de transcripción que foxo4 fue regulada hasta en las células senescentes en comparación con las células normales. Baar señalada además downregulation de FOXO4 por una molécula de ARN inhibitoria podría inducir apoptosis en las células senescentes en lugar de las células normales, mientras que la regulación a la baja de otros miembros de la familia FOXO no tuvo tal efecto.

En cierta medida, FOXO4 y algunos de sus miembros de la familia promoción la supervivencia celular interactuando con múltiples socios de proteína. Según los resultados de Baar et al., FOXO4 es una molécula importante para promover la supervivencia de las células senescentes. Curiosamente, FOXO4 puede interactuar con la proteína p53, una proteína conocida inducción senil. Por lo tanto, los investigadores concluyeron que esta interacción foxo4 p53 puede ser esencial para la supervivencia de las células senescentes, y esa destrucción de esta interacción podría promover apoptosis (Figura 1). Para probar esto, sintetiza un fragmento del péptido modificado llamado foxo4 d reversa de la transcripción (foxo4-dri). Este fragmento del péptido carece de la actividad normal de la transcripción de FOXO4, pero su unión a la p53 es más estable y así competitivos puede inhibir la interacción p53 foxo4.

Nuevas herramientas de anti-aging para eliminar el envejecimiento de las células en vivo Figura 1 población objetivo celular senil. Las células senescentes no proliferan pero emiten señales inflamatorias que aparecen en los ratones después de la quimioterapia y en los ratones más viejos, causando una variedad de enfermedades. Baar reportaron que la combinación de FOXO4 y p53 ayuda a mantener el envejecimiento celular. Desarrollaron un péptido farmacológico llamado foxo4-dri y había inyectado en los ratones. Dri Foxo4 competitivo se une a p53, impulsando las células senescentes en el proceso de apoptosis, mejorando grandemente los efectos secundarios de la quimioterapia y envejecimiento.

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Dentro de un cierto rango de concentración, foxo4-dri puede matar con eficacia las células senescentes sin afectar a las células no senescentes. Baar et al señalaron que este homicidio específico se consigue directamente a través del efecto de p53. Además, foxo4-dri puede interrumpir la actividad de otros ligandos de unión participan en la supervivencia de las células senescentes. Porque poco se sabe sobre FOXO4, especialmente su papel en el envejecimiento, resulta difícil identificar otros mecanismos potenciales de foxo4-dri - se necesita más investigación.

Cabe señalar que la ventana de la concentración de matar selectivamente a las células senescentes foxo4-dri era más ancha que el rango de concentración de inhibidor de bcl-2 bajo el mismo efecto de la matanza. Además, FOXO4 es conocido por tener bajos niveles de expresión en la mayoría de los tejidos, y ratones carentes del gen FOXO4 no mostró ningún defecto evidente, lo que sugiere que cuando se utiliza en los mamíferos, dri foxo4 no tendría probablemente efectos adversos significativos sobre el tejido sano. Por lo tanto, foxo4-dri es una potencial droga anti-aging.

Baar et al estudiaron los efectos de foxo-dri en ratones que brillaban al expresar el gen p16Ink4a, un biomarcador de envejecimiento. Ratones de Baar tratado con doxorrubicina, un medicamento de quimioterapia utilizada. La doxorrubicina puede provocar envejecimiento y tiene a menudo efectos secundarios tóxicos en ratones y seres humanos, incluyendo hígada daños y pérdida de peso. Después de la administración de doxorubicina, continua foxo4-dri tratamiento redujo el número de células senescentes, que brilla intensamente y neutraliza efectos tóxicos de la droga.

A continuación, los investigadores estudiaron los efectos de foxo-dri sobre el envejecimiento en dos años de edad, ratones y ratones cuyas mutaciones genéticas causaron envejecimiento prematuro. En ambos tipos de ratones, p16Ink4a demostró fluorescencia fuerte señal, es decir, las células senescentes más. Después del tratamiento con foxo4-dri, los ratones mostraron menos aspecto ligero y más joven, como el cabello más vigoroso y activo y menos daño del riñón.

Los resultados de Baar et al apoyan fuertemente la teoría de que la severidad de los defectos relacionados con la edad y los efectos secundarios de la quimioterapia puede ser artificialmente interfirió, prevenidos e invertidos. Al mismo tiempo, estrategias de lucha contra el envejecimiento también son beneficiosos para el tratamiento del cáncer. Medicamentos quimioterapéuticos pueden inducir la senescencia de las células cancerosas sensibles, incluyendo las células que funcionan normalmente, como p53 o p16Ink4a (dos genes que suele mutan en cáncer y por lo tanto son más sensibles a sólo unas pocas células). Los investigadores entonces utilizaron drogas de anti-aging, que podrían ayudar a matar las células tumorales de envejecimiento. Estos fármacos antienvejecimiento no sólo atenúan los efectos de spas - que puede impulsar el desarrollo de tumor - pero también impedir que estas células regresan a un estado de cáncer perjudiciales. Sin embargo, dado el mecanismo de acción de foxo4-dri (que afecta a la acción de p53), dri foxo4 sólo puede eficaz para los tumores con la función de p53 normal.

Investigación de Baar et ha propuesto un nuevo medicamento contra el envejecimiento. El próximo desafío será ensayos clínicos en humanos - y si los ensayos en humanos tienen éxito, personas como Baar abrirán un nuevo capítulo en la medicina.