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FOXO4-DRI: una nueva herramienta para eliminar células envejecidas
Nov 16, 2018

El envejecimiento y muchas enfermedades son causadas principalmente por la acumulación de células dañadas que ya no se dividen.   Los científicos han descubierto que los inhibidores de la actividad de la proteína FOXO4 pueden eliminar las células que envejecen en ratones.

Si la célula está severamente dañada, puede entrar en un proceso de autolimpieza llamado apoptosis, o un proceso de auto discapacidad llamado envejecimiento. Como las células senescentes pueden sobrevivir durante mucho tiempo, se acumulan en los órganos dañados y envejecidos. Una serie de pruebas sugiere que la eliminación de las células senescentes prolonga la vida saludable de los ratones y reduce la gravedad de las enfermedades relacionadas con la edad. El artículo publicado por Baar et al. en Cell ha profundizado nuestra comprensión de este fenómeno. Señalan que la supervivencia de las células senescentes depende del factor de transcripción FOXO4. Al mismo tiempo, los modelos de ratón muestran que la disfunción tisular y las enfermedades relacionadas con la edad causadas por la quimioterapia pueden revertirse por la interferencia farmacológica con la función de FOXO4.

Las células senescentes inhiben su propia capacidad proliferativa durante la reprogramación, mientras secretan moléculas de señalización, un fenómeno conocido como fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). Los científicos creen que la función normal de la SASP es restaurar la función del tejido de dos maneras: primero, estimular el tejido daño al estimular las células adyacentes con menos daño; segundo, para eliminar las células senescentes atrayendo células inflamatorias y para desactivar la señal mediada por SASP. Sin embargo, este proceso de reparación puede fallar cuando la extensión, la duración o la frecuencia del daño excede la capacidad de reparación, o cuando el SASP ya no puede estimular la reparación y atraer células inflamatorias. El resultado final es una acumulación anormal de células senescentes, que agrava la disfunción del tejido.

En los últimos dos años, varios estudios han demostrado que debido a que las células que envejecen tienen vulnerabilidades moleculares significativas, pueden ser atacadas por compuestos, estos medicamentos matan preferentemente las células senescentes. Las células senescentes expresan altos niveles de factores pro-apoptóticos y anti-apoptóticos y, por lo tanto, permanecen al borde de la muerte celular. Esta es la base teórica para la preparación de fármacos antienvejecimiento típicos. Estos medicamentos pueden inhibir la acción de la familia de proteínas BCL-2, una clase de proteínas que promueven la supervivencia celular, y dirigen a las células hacia el proceso de apoptosis. Los científicos también propusieron una fórmula antienvejecimiento basada en una combinación de dos medicamentos, pero la base molecular aún no se ha dilucidado.

Baar et al. Comenzó a comprender el mecanismo por el cual las células senescentes inhiben la apoptosis. Los datos de expresión génica mostraron que el factor de transcripción FOXO4 estaba regulado al alza en células senescentes en comparación con las células normales. Baar señaló además que la regulación negativa de FOXO4 mediante el uso de moléculas de ARN inhibidoras puede desencadenar la apoptosis en las células senescentes, pero no las células normales, mientras que la regulación negativa de otros miembros de la familia FOXO no lo hace.

Hasta cierto punto, FOXO4 y algunos de sus familiares promueven la supervivencia celular a través de la interacción con múltiples proteínas asociadas. Según Baar et al., FOXO4 es una molécula importante que promueve la supervivencia de las células senescentes. Curiosamente, FOXO4 puede interactuar con la proteína p53, una proteína conocida que induce el envejecimiento. Por lo tanto, los investigadores concluyeron que esta interacción FOXO4-p53 puede ser crítica para la supervivencia de las células senescentes, y la interrupción de esta interacción impulsará la apoptosis (Figura 1). Para probar esto, sintetizaron un fragmento de péptido modificado llamado FOXO4-D transcripción inversa (FOXO4-DRI). Este fragmento de péptido carece de la actividad transcripcional normal de FOXO4, pero es más estable para unirse a p53, y por lo tanto puede inhibir competitivamente la interacción FOXO4-p53.


Figura 1 Objetivos de una población de células envejecidas.   Las células que envejecen no proliferan, pero liberan señales inflamatorias, que se producen en ratones después de la quimioterapia y en ratones más viejos, lo que causa una variedad de enfermedades.   Baar et al. informó que un complejo de FOXO4 y p53 ayuda a mantener la senescencia celular.   Desarrollaron un péptido farmacológico llamado FOXO4-DRI y lo inyectaron en estos ratones.   FOXO4-DRI se une competitivamente a p53, empujando a las células senescentes al proceso de apoptosis, lo que mejora enormemente los efectos secundarios del envejecimiento y la quimioterapia.

Dentro de un cierto rango de concentración, FOXO4-DRI puede matar efectivamente las células senescentes y no afecta a las células no senescentes. Baar et al. Señaló que esta matanza específica se logra directamente por la acción de p53. Además, FOXO4-DRI puede interrumpir la actividad de otros ligandos que se unen a FOXO4 y participan en la supervivencia de las células senescentes. Debido a que la comunidad académica sabe poco acerca de FOXO4, especialmente su papel en el envejecimiento, es difícil determinar otros mecanismos de acción potenciales de FOXO4-DRI; se necesita más investigación en esta área.

Vale la pena señalar que, bajo el mismo efecto destructor, la ventana de concentración de FOXO4-DRI que destruye selectivamente las células senescentes es más amplia que el rango de concentración de los inhibidores de BCL-2. Además, es bien sabido que FOXO4 se expresa en un nivel bajo en la mayoría de los tejidos, y los ratones que carecen del gen Foxo4 tampoco muestran defectos significativos, lo que sugiere que si se usa FOXO4-DRI en mamíferos, es probable que no sea obvio A los tejidos sanos. efecto secundario. Por lo tanto, FOXO4-DRI es un fármaco antienvejecimiento muy prometedor.

Baar et al. estudió el papel de FOXO-DRI en ratones que emiten fluorescencia al expresar el gen Ink16a p16 , un biomarcador del envejecimiento. Ratones tratados con Baar con doxorubicina, un fármaco de quimioterapia ampliamente utilizado. La doxorubicina causa envejecimiento y con frecuencia tiene efectos secundarios tóxicos en ratones y humanos, incluido el daño hepático y la pérdida de peso. Después de la administración de doxorubicina, el tratamiento continuo con FOXO4-DRI puede reducir la luminiscencia, reducir el número de células senescentes y neutralizar los efectos tóxicos del fármaco.

A continuación, los investigadores estudiaron los efectos de FOXO-DRI en el envejecimiento utilizando ratones de dos años y ratones con prematuros Envejecimiento causado por mutaciones genéticas. En ambos ratones, la señal fluorescente de p16 Ink4a era fuerte, es decir, había más células senescentes. Después del tratamiento con FOXO4-DRI, se redujo la luminiscencia en los ratones y la apariencia se volvió más joven, como que el cabello era más vigoroso, más activo y con función renal alterada.

Los resultados de Baar et al. apoya firmemente la teoría que puede interferir artificialmente con, prevenir y revertir la gravedad de los defectos relacionados con el envejecimiento y los efectos secundarios de la quimioterapia. Al mismo tiempo, las estrategias contra el envejecimiento también son propicias para el tratamiento del cáncer. Los medicamentos de quimioterapia pueden inducir senescencia en células sensibles del cáncer, incluidas las que funcionan normalmente, como p53 o p16Ink4a, que con frecuencia se mutan en el cáncer, por lo que solo unas pocas células son más sensibles. lo que puede ayudar a matar las células tumorales del envejecimiento. Estos medicamentos antienvejecimiento no solo debilitan el papel de la SASP; la SASP puede promover el desarrollo de tumores, sino que también evita que estas células regresen a estados de cáncer dañinos. Sin embargo, dado el mecanismo de acción de FOXO4-DRI (que afecta los efectos de p53), FOXO4-DRI solo puede ser efectivo contra tumores con función de p53 normal.

Un estudio de Baar et al. Propuso una nueva droga antienvejecimiento. El próximo desafío serán los ensayos clínicos en humanos: si los ensayos en humanos tienen éxito, Baar y otros abrirán un nuevo capítulo en medicina.